生意社3月29日讯　
摘要: 最近提出的肿瘤干细胞学说认为肿瘤起源于干细胞,肿瘤生长是肿瘤组织中极少量具有特殊细胞表面标志的肿瘤干细胞增殖的结果。因此治疗的关键应是针对肿瘤干细胞,通过靶向肿瘤干细胞及其异常调节的信号转导通路来治疗肿瘤。本文重点介绍了关于肿瘤干细胞的理论，研究现状，研究方法以及问题，推测肿瘤干细胞的深入研究将会对今后肿瘤防治产生巨大影响。

关键词:肿瘤；肿瘤干细胞。

Abstract ：The implication of the tumor stem cell hypothesis is that tumor origins from the stem cells ,and is a disease of stem cells. The growth of tumor is the result of a minor population of cancer stem cells’which have the special cell surface mark. Therefore the key of tumor treatment should aim at the tumor stem cells. In this review we discuss the theory，developments，methods and problems in the TSCs research．The development of TSCs research will give big influence on the cancer prevention and therapy．

Key Words :tumor; tumor stem cells.
      目前，有关干细胞的研究已经深入到生命科学的各个领域，在一些疾病的临床诊断和治疗上取得了突破性的进展。所谓“干细胞”是指一种早期未分化细胞，具有自我更新和多向分化潜能的一类细胞。干细胞的研究推动了肿瘤学的发展，研究者发现肿瘤细胞与干细胞有许多相似之处，因此提出了“肿瘤干细胞”理论，并已在白血病、乳腺癌及胶质瘤等肿瘤中分离出了肿瘤干细胞，为肿瘤的研究与治疗开辟了新方向.

1.干细胞和肿瘤

      干细胞是一类具有自我更新能力和多向分化潜能的原始细胞，分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞来自内细胞团，具有向机体各种细胞分化的潜能；成体干细胞能够分化成特定功能的细胞，如造血干细胞能够分化成血液和免疫系统中的各种细胞。正常机体中干细胞数量很少，分化和增殖是平衡的，以维持组织细胞数量稳定。近年来随着对干细胞研究的不断深入，人们发现干细胞与肿瘤细胞之间存在着很多相似的特点：

1. 两者均具有自我更新和无限增殖能力。
2. 干细胞与TSC均有较高的端粒酶活性。
3. 有不同分化程度的干细胞，也有分化程度不同的肿瘤。
4. 干细胞的迁移和肿瘤细胞的转移都有一定的组织和器官特异性，且二者皆受特异性化学因子及其受体的调节。
5. 二者有许多相似的生长调控机制，如Wnt，SI-I2，Notch途径。
6. 自我更新越频繁的组织，干细胞自我更新率越快，肿瘤的发生率越高。

2.肿瘤肝细胞的提出

      早在l9世纪5O年代，病理学家们发现肿瘤组织与胚胎组织之间具有相似性，认为肿瘤可能起源于胚胎样组织。2O世纪6O年代，研究发现来自小鼠不同的骨髓瘤细胞，在体外能够形成克隆的癌细胞只占0.1%～1% ，而且与在体内利用脾脏培养的克隆形成率一致。在白血病细胞移植实验中，也仅有l%～4%的细胞能在脾脏内形成克隆。l977年，Hamburger等 发现在人肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤的体外细胞培养实验中，只有0.02%～0.1%的肿瘤细胞能在软琼脂上形成克隆。1994年Lapidot在白血病细胞中通过特异性细胞表面标志分离出具有不断自我更新和维持其恶性显型的细胞，并将其命名为急性粒细胞性白血病干细胞(Leukemic Stem Cells，LSC)，第1次证实了肿瘤干细胞的存在。2002年，Clarke等首次利用流式细胞仪从乳腺癌中分离培养出表达CD44(黏附分子)、B38—1(乳腺／卵巢特异性标记)和ESA(上皮细胞特异性抗原)的肿瘤干细胞。2003年，Al-Hajj等在建立严重联合免疫缺陷(NOD,SCID)小鼠模型的基础上，利用细胞表面标志物分离出人乳腺癌肿瘤干细胞；Singh和Hemmati等从不同年龄段患者的脑肿瘤中分离出脑肿瘤干细胞，这些细胞表达神经干细胞的分子标志物CD133和Nestin，但缺乏成熟分化细胞的表面标志物，在体外培养时可分化形成肿瘤细胞，与从肿瘤患者中分离得到的肿瘤细胞表型相似。2005年，我国梁慧超等也成功地培育了神经肿瘤干细胞。[2]以上实验都表明，在肿瘤中存在着极少数的具有自我更新和分化成其他组织类型能力的细胞，由此提出了肿瘤干细胞(tumor stem cell，TSC)的概念，即肿瘤干细胞是一些极少数的、具有自我更新潜能的、驱使肿瘤形成的细胞。

2．1 正常干细胞在特定的分化阶段停止分化或分化失常

      正常干细胞具有自我更新机制，发生恶化只需获得较少的突变，且存活时间长，有较多机会突变为肿瘤干细胞。调查显示，9O%的人类肿瘤为上皮性肿瘤，上皮组织更新快，在不断的分裂、分在逆转录病毒的作用下，正常造血干细胞会因为MLLENL基因的变异，突变为恶性干细胞，引发化、增殖过程中，干细胞容易发生突变，并且可将突变传给子代细胞。

2．2 成熟细胞的去分化

      某些成熟细胞在代谢过程中可能重新获得自我更新的能力，突变成肿瘤干细胞。如正常造血干细胞表面标志为Lin-CD34+CD38-Thy-1+，而人类淋巴细胞白血病肿瘤干细胞为Lin-CD34+CD38-Thy-1-，二者差别仅在于Thy-1+的表达与否，因此Thy-l-的原始细胞或Thy-1丧失表达的正常造血干细胞都可能经突变成为肿瘤干细胞。最近在分子水平上的研究表明，普通干细胞和肿瘤干细胞的多分化潜能及自我更新特性具有共同的特点，如Polv-comb基因家族中的bim-1的正常表达是维持正常造血干细胞所必需的,而它的过分表达则会使pl9与pl6同时下调，造成血液、肝、骨髓中细胞的成熟障碍，从而引发癌变。

3 肿瘤干细胞的生物学性状

3．1 自我更新能力

      实验证明，Notch信号通路调控造血干细胞的自我更新，通过抑制造血干细胞的特定分化阶段，控制造血干细胞向粒系或淋巴系分化，如果其过度表达可诱导恶性淋巴瘤的产生；Hedgehog信号通道参与早期神经系统发育和毛囊形成的调控，如果其抑制物生成发生突变，信号系统活性增高，就可诱导中枢神经系统肿瘤的形成；另外Patched基因的突变，可引起Gorlin’s综合征和小鼠的小脑肿瘤。但由于自我更新信号转导途径的负反馈机制已经被破坏，故不能有效地调控细胞的更新程度和方向。

3．2 无限增殖能力

      一个表皮干细胞在体外适宜的培养条件下可稳定产生约1．7×1038个子代细胞，远超过覆盖于成体体表所需细胞数量。而某些癌细胞株也可以在体外增殖数百代，历时数十年。不同的是，正常干细胞的增殖具有自稳性，其数目保持恒定。特别是哺乳动物，当组织处于稳定状态时，干细胞的分化是不对称的，即一个干细胞产生一个子代干细胞和一个特定分化细胞，其干细胞的总数保持恒定。而肿瘤干细胞无自稳性，且增殖过程中基因复制的错误无法进行修复。

3．3 多分化潜能性

      在同一肿瘤组织中，不同的肿瘤细胞分化程度是不同的，分化成熟的肿瘤细胞恶性程度较低，而分化差的肿瘤细胞恶性程度高。还有研究发现，肿瘤在发生转移的过程中，肿瘤干细胞还能分化形成血管及一些血细胞，但所分化成的细胞和器官不能参与机体的正常代谢，只是一些异常的对机体有害的组织。

3．4 端粒酶活性

      端粒酶是含有一段RNA模板的逆转录酶，肿瘤细胞具有端粒酶活性及扩增的端粒重复序列。在正常干细胞的恶性转化实验中发现，端粒酶活性和附加的基因突变是正常干细胞恶性转化的2个必要条件。

3．5 异质化特性

      在肿瘤干细胞生长过程中，附加的基因突变作用于肿瘤于细胞，使子代细胞在侵袭能力、生长速度、对激素的反应和对抗癌药物的敏感性等方面表现出差异。